周昌和其兄周苛都是沛人，為泗水卒史。在劉邦攻佔泗水郡的時候，就跟隨劉邦左右。
他們雖然在沛縣時與劉邦不悉，如今也是劉邦最信任的元從。
周苛口齒伶俐，先為史大夫；周昌在劉邦麾下任軍。
不過蕭何很快發現，周苛更擅長刑律，便將周苛要了去，幫蕭何修漢律；周昌雖是個結，但是一個剛直不阿的結，連劉邦和劉盈聯手嚇唬他都沒用，劉邦全沛的老兄弟都繞著他走，於是周昌就當這個史大夫了。
史大夫要巡視天下，上奏地方不法之事。連蕭何醉酒，都沒逃過周昌的上書。
此次周昌來兼任長安令救急，一回京就風風火火幹起了大掃除。
劉邦讓周昌有事去尋皇后和太子，但周昌堅持認為這些政務必須皇帝過目，所以次次都來尋劉邦。
周昌不是擔憂皇后和太子分皇帝的權柄，而是勸諫劉邦，皇帝應該勤政，給太子樹立一個好榜樣。
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