玄武門之變後，李淵退位當太上皇，李世民即皇帝位，年號“貞觀”。前朝宰相，只有蕭瑀一人直到貞觀二十年還始終在權力中心活。但也六起六落，即六次拜相，六次被罷相，甚至削去爵位，被貶出京。
蕭瑀事嚴厲刻板，剛直不阿，上朝言事言詞簡括直率，屢次逆忤聖意。一次，當朝論事，蕭瑀與陳叔達意見不合，在朝堂上憤怒地爭論，太宗幾次都制止不住，滿朝文武作一團。唐太宗初登帝位，有樹威震懾大臣的心理。二人如此放肆，頓時怒不可遏，推倒案，拂袖而去，隨即傳出一道聖旨：“蕭瑀、陳叔達居相位，然言語失態，皆有對皇上不恭之罪，一併罷免所有職，回家閉門思過。”這是蕭瑀在唐太宗貞觀年間第一次被罷相。蕭瑀本來心高氣傲，為唐朝籌劃多年，殊多建樹，罷回家，越想越氣，悲傷不已，竟然大病不起。太宗聞知，也覺得自己有些過激，想到他們也是為了自己的社稷江山，當即傳下聖旨，任命蕭瑀為太子師。
蕭瑀病好轉，宮謝恩，唐太宗也好言寬，又把兒許配蕭瑀之子蕭銳。皇帝和大臣了兒親家。
唐太宗貞觀元年六月，尚書右僕之封倫病故，蕭瑀被罷尚書左僕之後，此位也一直空著。至此，尚書省二僕之位皆虛，百無首。太宗詔任蕭瑀恢復尚書左僕。這是蕭瑀在貞觀年間第二次出任當朝首相。
蕭瑀嚴厲清正，不肯容人之短，不善理人際關係。貞觀元年十一月末，復出後來滿五月就再度罷相。原因是唐儉出使突厥，蕭瑀請他藏封家書給避難突厥的姐姐蕭皇后。
唐儉走後，嫉恨蕭瑀的人告發蕭瑀私通書信於亡隋皇后。查明況後，第三次出任宰相。
兵部尚書的李靖帶兵征討突厥殺了突厥之頡利可汗的妻子、隋室的義公主。蕭後念的恩，悲痛不止。蕭瑀上奏彈劾李靖。有人乘機進言，說蕭瑀彈劾李靖不當。
四年七月，太宗任命蕭瑀為太子傅，免去史大夫，不再參議朝政，蕭瑀第三次被罷相。
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