張須陀部共萬餘人，無法與盧明月軍匹敵，在叛軍營外六七里下寨，與其對峙數十日後糧草亦將耗盡，形勢十分不利。張須陀對將士們說：“盧明月見我軍撤退必定前來追擊，待他們大軍出營空虛之時，若有人率兵一千前去襲營定能出奇制勝。只是這個行實在兇險，不知諸位有誰能去？”眾將無人應聲，唯有秦瓊和羅士信而請戰。張須陀於是讓他們各自領兵千人埋伏於蘆葦叢中，自己率領大軍佯裝棄營逃遁。之後盧明月果然傾巢而出前往追擊，秦瓊和羅士信趁機發襲。見敵營寨門閉無法進，二人爬上門樓拔下叛軍旗幟，各自殺死數人，之後斬斷門鎖放進了門外的伏兵，一舉縱火燒燬了盧明月軍三十多營寨。趁盧明月匆忙回援之時，張須陀率主力掉頭掩殺，大破盧明月軍。盧明月僅率百餘名騎兵逃走，其餘部下皆被俘虜。此戰之後，秦瓊和羅士信的勇武之名聞於遠近。後來秦瓊又隨張須陀前往海曲征討孫宣雅，立下先登之功，以前後軍功，被授職授建節尉。
大業十二年十一月，秦瓊隨張須陀征討瓦崗軍，被李佯敗後至大海寺北林一帶伏擊。張須陀陷重圍力竭戰死，秦瓊率隋軍殘部依附了據守虎牢的裴仁基。
大業十三年四月，裴仁基與監軍史蕭懷靜不和，被李功招，殺死了蕭懷靜，以虎牢城向瓦崗請降。秦瓊隨裴仁基歸降後李非常高興，用秦瓊為帳驃騎，與程咬金等一起統領八千軍，待遇十分厚。
大業十四年三月，宇文化及在江都發兵變殺死了隋煬帝楊廣，而後率十餘萬驍果軍北返關中。李為免腹背敵，以東都輔政為條件，同意了皇泰主由瓦崗出兵攻打宇文化及的請求。七月，瓦崗軍與宇文化及軍於黎大戰，激戰從清晨一直持續到黃昏。混戰中李被流矢中墜馬昏厥，部下都逃散而去，幾乎落追兵之手，幸得秦瓊拼死扞衛才得以險。救出李後，秦瓊收攏潰軍與宇文化及軍力戰，終於將其擊退。
同年九月，瓦崗軍擊敗宇文化及後，元氣大傷。李因為勝利變得驕傲自負，不再恤將士使得部下紛紛離心，同時由於對王世充的蔑視紮營時甚至不修築壁壘工事。王世充趁機突然發襲擊，在邙山腳下大破李。李戰敗後懼怕翟讓舊部報復，倉惶西逃長安投奔了李淵。秦瓊被俘後暫時投奔了王世充，被封為龍驤將軍。
唐武德二年二月，秦瓊因不恥王世充詐的為人，與程咬金等人乘唐鄭兩軍於九曲對陣之時投奔了李唐，被唐高祖李淵安排到秦王李世民府上任職。李世民對秦瓊的英勇早有耳聞，對他十分禮遇，授予了他馬軍總管的職位，隨自己一同鎮守長春宮。
同年十一月，宋金剛先後攻陷晉州、澮州，唐朝河東告急，李世民調關中兵馬率領秦瓊等前往征討。唐軍經龍門踏堅冰渡過黃河，於柏壁紮營與宋金剛對峙。十二月，永安王李孝基於夏縣戰敗，唐儉、於筠等唐將均被宋軍大將尉遲恭俘虜。尉遲恭得勝後返回澮州途中，李世民派秦瓊、殷開山於良川將其擊破，斬首兩千餘級。
武德三年四月，宋金剛因糧盡向北敗走，李世民一路追擊至介休。宋金剛以殘部兵兩萬出城西列陣與李世民決戰。李世民派遣秦瓊、程咬金、李積攻打陣北，翟長孫、秦武通攻打陣南，與宋軍戰後假裝後退。等宋金剛來追之時，李世民親率騎衝殺其後軍，結果宋金剛大敗而逃，尉遲恭等人獻出介休、永安二城降唐。
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