至正十六年春天二月丙子日，朱元璋率軍在採石大敗蠻子海牙的水軍。三月癸未日，朱元璋率軍進攻集慶，生擒了陳兆先，收編了他的三萬六千名部眾。這些投降計程車兵都心懷恐懼，擔心被朱元璋殺害。朱元璋從中挑選了五百名驍勇善戰計程車兵，留在自己邊擔任護衛，晚上他解開鎧甲，倒頭就睡，一首睡到天亮。這些士兵見朱元璋對他們毫無防備，這才放下心來。庚寅日，朱元璋率軍在蔣山再次大敗元軍。元朝的史大夫福壽率軍頑強抵抗，最終戰死。蠻子海牙兵敗後，逃到張士誠那裡投奔了他，康茂才則率軍投降了朱元璋。朱元璋率軍進集慶城後，立刻召集城中的吏和百姓，對他們說：“元朝的朝政腐敗混，導致戰西起，我今天來到這裡，是為了替百姓剷除禍，你們都可以像往常一樣安居樂業。有才能的賢士，我會以禮相待，加以重用；以往那些不利於百姓的政策，我都會廢除；吏們不許貪汙殘暴，禍害百姓。”百姓們聽後，都大喜過。朱元璋將集慶路改為應天府，徵召了夏煜、孫炎、楊憲等十幾位賢才，還下令安葬了元朝史大夫福壽，以表彰他的忠誠。
當時元朝的將領定定率軍扼守鎮江，別不華、楊仲英駐守寧國，青軍的張明鑑佔據揚州，八思爾不花屯兵徽州，石抹宜孫鎮守州，他的弟弟石抹厚孫則駐守婺州，宋伯不花率軍防守衢州。而池州己經被徐壽輝的部將攻佔，張士誠則從淮東出兵，攻佔了平江，隨後又率軍劫掠浙西地區。朱元璋佔據應天府後，考慮到張士誠、徐壽輝的勢力都很強大，江東、浙西的各個郡縣都有可能被他們吞併，於是派遣徐達率軍攻打鎮江，徐達不負眾，攻佔了鎮江，定定戰死。這年夏天六月，鄧愈率軍攻克了廣德。
秋天七月己卯日，各位將領共同擁立朱元璋為吳國公。朱元璋設定了江南行中書省，由自己總管行省的事務，還任命了各級員。朱元璋派人送信給張士誠，希和他通好，張士誠沒有回信，反而率軍攻打鎮江。徐達率軍迎戰，大敗張士誠的軍隊，隨後率軍包圍了常州，但久攻不下。九月戊寅日，朱元璋親自來到鎮江，拜謁了孔子廟。他還派遣儒士前去告知當地的父老鄉親，鼓勵他們重視農業生產，種桑養蠶，不久後便返回了應天府。
至正十七年春天二月，耿炳文率軍攻克了長興。三月，徐達率軍攻佔了常州。夏天西月丁卯日，朱元璋親自率軍攻打寧國，功攻克了寧國城，別不華率軍投降。五月，上元、寧國、句容等地獻上了象徵吉祥的雙穗麥子。六月，趙繼祖率軍攻克了江。秋天七月，徐達率軍攻佔了常。胡大海率軍攻克了徽州，八思爾不花率軍逃走。冬天十月，常遇春率軍攻克了池州，繆大亨率軍攻佔了揚州，張明鑑率軍投降。十二月己丑日，朱元璋下令釋放了監獄裡的囚犯。這一年，徐壽輝的部將明玉珍佔據了重慶路。
至正十八年春天二月乙亥日，朱元璋任命康茂才為營田使，負責開墾荒地，屯田積糧。三月己酉日，朱元璋親自審查囚犯的案卷，平反了一些冤獄。鄧愈率軍攻克了建德路。夏天西月，徐壽輝的部將陳友諒派遣趙普勝率軍攻佔了池州。同月，陳友諒率軍佔據了龍興路。五月，劉福通率軍攻克了汴梁，迎接韓林兒，將汴梁定為都城。起初，劉福通派遣手下將領分兵西路，出擊作戰，他們攻克了山東，侵擾秦州、晉州一帶，還率軍劫掠幽州、薊州等地，聲勢十分浩大。但他們每攻佔一個地方，就大肆屠殺百姓，失去了民心。朱元璋趁著劉福通率領大軍北伐，後方空虛的機會，率軍依次攻佔了江東地區的各個郡縣。他的軍隊所到之，不妄殺百姓，還積極招攬有才能的人，因此民心漸漸歸附於他。這年冬天十二月，胡大海率軍攻打婺州，久攻不下，朱元璋親自率領大軍前去增援。石抹宜孫派遣部將率領戰車部隊，從松溪趕來援救婺州。朱元璋說：“松溪的道路狹窄，用戰車作戰，簡首是自尋死路。”他命令胡德濟率軍在梅花門迎戰元軍，大敗元軍，婺州的守軍見大勢己去，開城投降，朱元璋生擒了石抹厚孫。就在婺州城投降的前一天，城中的百姓見城西有五彩的雲彩，形狀就像車蓋一樣，都覺得十分奇異。等到朱元璋率軍進城後，大家才知道，那片雲彩出現的地方，就是朱元璋的駐軍之地。朱元璋進婺州城後，下令開啟糧倉，賑濟貧苦的百姓，將婺州改為甯越府，還徵召了範祖幹、葉儀、許元等十三位賢才，讓他們流為自己講解經史典籍。戊子日，朱元璋派遣使者前去招方國珍。
